Hanefî Mehmed Efendi Osmanlı Devleti’nin 37. şeyhülislâmıdır. Kafkasya’dan Nahcıvan’dan İstanbul’a gelmiştir. İlk öğrenimini memleketinde, yüksek öğrenimini de İstanbul’da yapmıştır.

1044’de (1634/35) Medinei Münevvere ve 1051’de (1641/42) Mısır ve 1056‘da (1646/47) Edirne kadısı olmuştur. 1058 senesi Muharreminde (Şubat 1648) Anadolu kazaskeri oldu. Fakat aynı senenin Cemaziyelevvelinde (Haziran) azledildi. Bir müddet açıkta kaldıktan sonra 1061 Ramazanında (Ağustos 1651) Rumeli kazaskeri oldu ve 1062 Ramazanında (Ağustos 1652) kanun gereği azledildi. 25 Ramazan 1066’da (17 Temmuz 1656) şeyhülislâm tayin olundu.

Hanefî Mehmed Efendi I. İbrahim’in 18 Receb 1058 (8 Ağustos 1648) tarihindeki tahttan indirilmesi olayına karışmış, Sadrazam Hezarpare Ahmed Paşa’nın öldürülmesi sırasında asi yeniçeriler arasında Orta Cami’de eski Anadolu kazaskeri olarak bulunmuştur. Onun öldürülmesine Şeyhülislâm Hacı Abdürrahim Efendi fetva vermiş ve Sadrazam Sofu Mehmed Paşa da bütün servetini elinden aldıktan sonra idamını gerçekleştirmiştir.

Hanefî Mehmed Efendi’nin yaşadığı dönem Osmanlı Devleti’nin en karışık devri idi. Her yerde kargaşa devam ediyordu. Kendisinden evvel şeyhülislâm olan Hocazade Mesud Efendi’nin adı birçok olaya karışmıştı. Onun vasıtasıyla sadrazam olan Boynueğri Mehmed Paşa onun isteklerini yerine getirmiyor ve işlerine karışmasını da istemiyordu. Padişah naibi olan Valide Turhan Sultan’dan azledilmesini istedi. Bunun üzerine Mesud Efendi yeniçerileri teşvik ederek Şehzade Sülayman’ı tahta çıkarmak istedi. Bu duyulunca derhâl Diyarbakır kadılığına atandı ve bir fitne çıkaracağı düşüncesiyle orada öldürüldü ve yerine Hanefî Mehmed Efendi 25 Ramazan 1066’da (17 Temmuz 1656) şeyhülislâm oldu. Fakat 4,5 ay sonra ihtiyarlığı, hâlsizliği ve bilhassa sağırlığı sebebiyle 3 Safer 1067’de (21 Kasım 1656) azlolundu.

Azlinden sonra iki sene kadar yaşayan Hanefî Mehmed Efendi 3 Muharrem 1069’da (1 Ekim 1658) İstanbul’da vefat etti. Kabri Eyüp Sultan Türbesi haziresinde Kıbrıs Fatihi Lala Mustafa Paşa Türbesi arkasındadır. Divan kâtiplarinden Naib Mehmed Efendi vefatına şu tarihi düşürmüştür:

Cenneti ide makam Hanefi’ye Rabbı Mucib
1069